...刘昌孝院士 基于中药质量标志物的中药质量追溯系统建设
胡首锋+姜毅
摘 要： 对中成药生产进行规范化管理，实行药品的全生命周期质量监管已日益迫切。文章介绍了中成药质量溯源系统的建设方案，运用信息化技术，实现中药材种植、采收、加工以及生产成品和药品销售的全生命周期的电子化管理，从而形成来源可追溯、去向可查证、责任可追究的质量安全追溯体系。
关键词： 质量追溯； 智慧制药； 移动互联网； 云数据； 产业升级
中图分类号：TP31 文献标志码：A 文章编号：1006-8228（2018）02-62-05
Abstract： It is urgent to standardize the management of Chinese patent medicine and implement the whole life cycle quality control of the drugs. This paper describes the construction scheme for the quality traceability system of Chinese medicine products， which uses information technology to achieve the electronic management during the entire life cycle of Chinese patent medicine， including the traditional Chinese medicinal materials planting， harvesting， processing and producing of finished products and pharmaceutical sales， so as to form a quality and safety traceability system， by which the source can be traced， the whereabouts can be verified， and the responsibility can be investigated.
Key words： quality tracing； intelligent pharmacy； mobile Internet； cloud data； industrial upgrading
0 引言
2015年7月為贯彻落实《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》和“十二五”《生物产业发展规划》，推动中药产业链的标准化建设，根据《国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知》（发改高技〔2015〕1303号）要求，启动中药标准化项目。项目按照“问题导向、重点突破，强化基础、完善体系，社会参与、建立机制”的原则，以更好地满足人民群众的健康需求为导向，以全面提高中药产品质量为目标，遵循市场规律，创新机制，持续推进中药产业链标准体系建设，加快形成中药标准化支撑服务体系，制定配套扶持政策，引领中药产业整体提质增效，切实保障百姓用药安全有效。
2016年2月3日，国务院印发《关于取消13项国务院部门行政许可事项的决定》（国发〔2016〕10号），取消中药材生产质量管理规范（GAP）认证。紧接着，国家食药监管总局发布了“药品经营质量管理规范（修订草案）及说明”，此次GSP修订主要将药品电子监管系统的表述修改为药品追溯系统，以突出企业自主建设的主体责任。在中药质量控制全部下放给企业的情况下，迫切需要一套支持全产业链、具有公信力的质量追溯体系来统一监督中药产品各环节的产品质量。
1 行业现状与解决方案
1.1 行业现状
1.1.1 中药材现状分析
我国的中草药资源丰富，种类繁多，常见名贵药材有38种，常用中药材和饮片的品种有769种[1]。目前，许多大中型制药企业中药材来源多采用种植基地或者合作社农户的方式。在国务院取消中药材生产质量管理规范（GAP）认证后，中药材种植、采收、调拨环节的科学管理，对保证中药材质量安全的重要性更突显出来。质量安全问题主要表现在以下方面。
⑴ 中药材种植生产缺乏规范引导
中药材的种植生产是中药材流通体系的起点，涉及到种植的地域环境，种质种苗、施肥、除草、病虫害防治、采收等生产环节。由于缺乏规范引导，中药材在成分含量、农残等各个方面都存在问题，导致中药材的质量安全整体堪忧。
中药材产业在种子育苗、田间管理、产地初加工、物流、交易等环节存在诸如产区分散、管理混乱、二次污染、掺杂使假等较多问题[2]。
⑵ 中药材包装运输缺乏标准
中药材品种多，入药部位不同，又有毒性和普通品种的区分，对于包装运输方面都有较为严格的要求。由于缺乏有效的管理方式，中药材在包装、运输方面尚缺乏统一标准，混装、散装等各种方式都屡见不鲜，对于需要采取特殊方式运输的中药材，更是一个巨大的隐患。
⑶ 中药材仓储养护设施简陋落后
目前，中药材的仓储主要是以农户和合作社为主体。由于没有严格按照中药材的特性进行科学的仓储养护，仓储养护设施简陋落后，致使大量药材出现生虫、霉变、走油、褪色等。为了减少药材的浪费和改变药材的品相，很多药材经销商都会对药材进行硫磺熏制或者其他化学品熏制，导致更多的药材由治病变成致病。
1.1.2 中成药生产现状分析
中成药是以中草药为原料，经制剂加工制成各种不同剂型的中药制品，包括丸、散、膏、丹等各种剂型；是我国历代医药学家经过千百年医疗实践创造、总结有效方剂的精华。
中成药的生产包括中药材的提取生成中间品和中间品制剂生成成品的过程，整个生产过程的工艺复杂、产品质量与原材料的质量，以及生产工艺参数都有较大的关联性。当前，有较多的中成药生产厂家仍然采用传统的中药生产装备和落后的人工操作方式进行生产，由于制药过程中很多环节在高温、高压、易燃、易爆、有腐蚀和有刺激性气味等不利条件下进行，所以如何进行有效的质量管控和追溯成为一个迫切需要解决的问题。endprint
在中成药生产环节的问题主要表现在以下方面。
⑴ 生产管理方式较落后
目前，较多中成药生产厂家从制定生产计划开始，下至生产批记录的填写，都采用纸质材料进行制定、审核、传递等生产管理活动。这种传统的纸质记录模式缺点十分明显，主要表现在：①材料制定繁琐；②审核过程缓慢；③传递途径复杂；④质量追溯困难。
同时，人工操作方式容易因为人为因素干扰，导致物料错投、误投或混批等问题出现，数据记录出现人为误差，数据采集及时性无法保证，甚至数据完整性都存在疑问。
⑵ 存在信息孤岛
中成药生产企业虽然也启用了一些信息化管理手段，如财务系统、ERP系统等，但是在物料管理、生产管控、产品检验、质量追溯、设备管理等环节依然相互独立，形成企业内部的信息孤岛，主要体现为数据孤岛、系统孤岛、业务孤岛和管控孤岛四种类型。
信息孤岛的存在，导致信息的多向采集和重复输入影响数据的一致性和正确性；由于大量的生产数据不能共享，无法充分发挥数据应有的作用；对于跨地域、跨部门、跨系统的数据，无法进行全面、准确、快速地汇总和统计分析，从而使质量追溯困难重重。
1.1.3 中成药流通现状分析
在中成药从生产企业投放到市场后，从企业和消费者角度会有不同的关注点。
⑴ 企业关注
当发生客户投诉或发现产品质量异常时，如何快速追溯产品生产过程记录，定位质量原因。
当确定原材料批次质量问题时，如何快速查询使用问题原料生产的成品批次；如何定位生产过程中的工艺参数、设备参数、操作人员、环境因素等原因。
当确定成品批次后，如何快速追踪产品销售去向，明确发货客户、出库日期、发货数量，并快速召回。
⑵ 消费者关注
如何验证产品真伪；如何获得产品出厂信息、生产和质量检验等数据；
如何反馈产品质量问题？
1.2 解决方案
从中药材的种植，到中成药生产、销售的全生命周期，为保证中成药的质量管控，我们提出采用信息化技术建设中成药质量溯源系统的建议，采用数字编码技术，通过二维码、条形码或RFID方式，对中药材种植和养殖企业、中药材经营加工企业和中成药生产企业、医疗机构及零售药店等环节的关键质量信息进行电子化登记、管理和查询，建成中成药产品来源可追溯、去向可查证、责任可追究的质量追溯链条[3-4]。
该系统的建设目标包括：
⑴ 建立中药材溯源子系统
加强中药材质量监管，规范中药材种植/养殖种源及过程管理；强化中药材的生产投入品管理，严禁滥用农药、化肥、生长调节剂，严厉打击掺杂使假、染色增重等不法行为；中药材标准化体系的操作规程（SOP），针对不同品种内容各异，包括中药材生产资料的使用、生产技术操作规程和实验室所使用仪器设备的操作规程。
在中药材流通环节，对中药材采收及初加工、仓储、物流等环节建立管理规范，提供仓储专业化养护，保障中药材品质；在仓储管理功能上具有动态监控，解决防虫、防霉防变质、防改变品相的监测方法；减少中间环节，使生产企业直接衔接中药种植户，保障中药材的质量安全信息透明，并降低企业的采购成本。
⑵ 建立药品生产质量溯源子系统
利用信息化系统管理药品的整个生产过程，自动采集生产数据和质量检验数据，并形成电子批生产记录，物料追踪谱系和质量检验数据谱系；采用二维码或条形码数字编码技术实现质量信息的数字化，在生产过程中实现完整的质量追溯链。
基于生产过程质量关联信息系统的建立，构建中成药全过程质量追溯体系，以保证在中成药成品制造过程中及时发现和解决质量问题，建立纠偏和预防（CAPA）机制。
⑶ 建立药品销售质量溯源子系统
采用数字编码技术，通过二维码、条形码或RFID方式，对中成药生产企业、医疗机构及零售药店等环节的关键信息进行电子化登记、管理和查询，为市场人员和消费者提供反馈药品质量问题的途径，并能及时追溯药品的生产和质量检验等数据。
建立中成药质量安全报告与监测体系，确保所有与该中成药有关的药物安全信息能够得到及时有效地收集、分析和处置；记录所有安全信息的调查、处置和报告过程，有效地积累药物安全信息，形成药物安全信息数据库。同时，通过这三阶段的质量溯源系统，定期进行基于大数据技术的过程回溯和质量趋势分析，搜寻风险规律并建立药品质量控制知识库，建立质量风险预警机制，对完整的制药过程链实施全过程管控，实施预防措施有效地调控潜在的由过程偏差引起的不确定性质量风险。
2 方案架构设计
2.1 系統网络架构
本方案的网络采用基于TCP/IP协议的B/S架构结合APP应用[5]，采用分级控制结构，用户范围包括中药材种植户、合作社、药材公司和制药企业、医药销售公司以及消费者。其中，制药企业内网络一般分三级：企业级网络，主干控制网络和设备组控制网络，分别布置在企业集团（总厂）、厂区和车间。制药厂内管理电脑、平板操作电脑、Pad等设备，作为客户端连接到服务器和数据库进行数据和业务交互；中药材合作社、药材公司和医药销售公司、消费者的操作终端通过Internet广域网连接到本方案的云端服务器[6]；生产设备通过Modbus/Profibus-DP协议与SCADA系统连接[7]。
本方案的网络架构如图1所示。
2.2 系统软件架构
本方案中，中成药质量溯源系统包括系统信息管理模块、中药材质量溯源子系统、药品生产质量溯源子系统、药品销售质量溯源子系统，以二维码、条形码或RFID技术为基础，实现中药材从种植农户到合作社、药材公司最终到达制药公司仓储基地的中药材质量追溯；中药材提取加工到制剂成品的药品生产质量追溯；药品销售到消费者的药品售后质量追溯。endprint
本方案遵循中药材和药品管理相关的法律法规，在中药材采收、加工、調拨、生产和销售过程中惟一地标识每一份药品的中药材信息、生产信息、质量检验信息和销售信息，防止中药材被假冒、替换或混杂，防止物料错投混批，在药品发生质量问题时，能够实现问题追溯；通过本系统实现中成药的源头可溯源、过程可监控、风险可追溯的功能。
本方案的软件架构如图2所示。
图2 系统软件架构图
3 方案功能设计与实现
3.1 中药材质量溯源管理
3.1.1 中药材种植管理
本模块负责对种植基地的事务进行管理，包括种植配置管理、种植管理、种植记录管理三大功能。
种植配置管理是对种植相关的配置信息进行管理，包含种植指令配置、项目区管理、环境监测报告管理和种植户管理。
种植管理是对种植进行计划并执行，记录种植信息，包括种植计划管理、种植（批）指令管理。
种植记录是对种植相关的所有数据进行记录，包括种植申请单记录、（批）种植记录、种苗领用记录、移栽面积记录、农资领用记录、气象信息等。
3.1.2 中药材采收调拨管理
本模块负责对中药材的采摘、收购、加工和调拨过程进行管理，主要有基本信息配置和采收调拨流程管理。
基本信息配置包括区域信息、仓库信息、药材基本信息、合作社和药材公司信息、供应商信息和批号设置，也包括二维码信息的显示权限设置等。
采收调拨流程管理包括药材收购、药材二次加工、加工药材取样和检验、药材调拨等流程的审批和管理，以及仓库库存信息报表、审计追踪信息等。
3.2 中成药生产质量溯源管理
3.2.1 物料追溯管理
系统通过对物料的出入库、请料、投料、出料、退库等过程的管理，详细记录物料的迁移和状态变化的信息。在本方案中，实现一物一码的有效追溯，在任何一个工序环节，通过二维码扫码就能查询物料的详细信息，也可以打印二维码标签记录最新的物料信息。
标签的格式可自定义，可以采用二维码、条码等不同技术实现信息查询、核对、跟踪等功能。
3.2.2 电子批生产记录管理
系统对药品生产全过程实现电子化采集生产数据形成电子批生产记录，包括物料数据、检验数据、生产工艺参数、生产环境参数等信息。系统采用信息化手段自动采集并记录下生产数据，防止人为因素干扰；对于任何的数据修改都能审计追踪，完整记录数据值的前后变化及其原因，结合数据查看修改权限的控制，有效保证了数据的实时性和完整性。
所有电子批生产记录通过生产批号进行关联，对于同批次的不同工序和相同工序的批间数据都能进行方便快捷的查询、统计、比较等操作，为质量追溯打下坚实的生产数据基础。
3.2.3 质量检验追溯管理
系统支持检验人员通过扫码查询完整的中药材数据和生产状态数据，也能及时更新中间品或成品的质量检验数据，并且把质量检验数据与生产批号关联，提供惟一标识（如二维码等）进行扫码查询。
3.2.4 成品包装追溯管理
系统对成品包装过程中涉及的包材等物料、包装过程信息进行记录管理，并且通过如电子监管码等信息与药品售后过程关联，打通生产和售后的信息渠道，为售后质量溯源提供数据链。
3.3 中成药售后质量溯源管理
3.3.1 药品销售追溯管理
系统对药品的销售过程进行管理，包括药品出库、药品转移、退库等过程管理，通过医药公司和医疗机构记录药品市场销售数据，直至与消费者信息的关联。
3.3.2 药品召回管理
系统对药品召回过程进行管理，在生产或流通过程中发现问题，能够及时进行有针对性的药品召回处理，避免不良影响的进一步扩散蔓延，及时有效的控制影响范围。
系统记录药品召回沟通信息和药品召回接收信息，为快速解决药品召回问题提供强大的信息化手段，提高效率和准确性。
3.3.3 药品投诉评价管理
系统为消费者提供了药品投诉和评价途径，并对药品的投诉和评价过程进行管理。系统也为药品生产企业提供查询统计和分析功能，让企业及时了解消费者的反馈信息，为进一步提高药品销售量提供决策支持；也为企业及时了解药品问题提供了快速的通道，避免问题积少成多，控制从量变到质变成为质量问题的风险。
4 技术指标及应用效果
4.1 技术指标
4.1.1 符合GxP质量管理规范
GxP质量管理规范为中药材生产、中成药生产以及药品经营等活动制订了管理规范，具有指导性或法规强制性的约束作用，例如中药材生产规范（GAP）、药品生产质量管理规范（GMP）、药品经营质量管理规范（GSP）等[8-9]。
4.1.2 建立完善的药品质量追溯链条
中成药质量溯源系统，采用信息化技术手段，实现中药材种植、采收、加工、调拨以及生产成品和药品销售的全生命周期的电子化管理，从而形成来源可追溯、去向可查证、责任可追究的质量安全追溯链条。
4.2 应用效果
通过实施本方案，形成中成药质量溯源系统，建立生产工艺全过程的质控体系和质量追溯体系；将质量信息纳入各环节的溯源二维码中，建立并实施中药材-成品-用户的质量追溯链条。
通过不断改进生产质量管理体系和营销管理体系，使中成药的产品质量不断提升，保障患者用药安全。建立基于中药材种植数据、生产过程数据、质量检验数据和售后市场数据的统计分析功能，提供药品全生命周期的质量追溯能力，为提升中成药质量管理水平提供决策支持。
5 结束语
本方案已应用在某中药注射剂生产企业，已建成中药材溯源系统和生产全过程质量管控系统，药品销售质量管理系统正在规划中。通过中药质量追溯体系建设，企业对中药材的种植、采收、加工、调拨和中药注射剂生产的全过程实现了数字化透明化的管理，能够及时发现生产偏差并采取偏差处理和CAPA处理流程，有效地提高了生产管理水平和强化了生产过程规范性。同时，电子批记录数据管理促使生产员工严格按照生产工艺SOP进行生产活动，消除人为干扰因素，通过过程管控提升产品質量一致性，减少质量波动幅度。企业管理人员通过两大系统能够实时查看企业生产状态和药品质量追溯数据，及时对生产进行有针对性的指导和管理，为提高企业生产效率、改进生产工艺提供了有效的手段，从而使企业获得更好的收益。由此可见，通过产品质量溯源系统的应用与推广，能够明显提高中成药制药企业竞争力，加快我国中成药制药行业的升级，解决中成药生产标准化和质量一致性等要求给企业带来的困难，为我国中成药制药行业实现产业升级做出贡献。本方案将在通过大数据挖掘和建模预测优化生产工艺、提升产品质量一致性方面继续探索[10]。
参考文献（References）：
[1] 中国药典.一部[S].2010：42
[2] 宗良纲，李嫦玲，郭巧生.中药材中重金属污染及其研究综述[J].安徽农业科学，2006.3：495
[3] 李正，吴晓波，姜毅，王臣臣，赵涛，赵步长.丹红注射液数字制药平台设计与建设[J].天津中医药，2015.12.
[4] 张根宝，任显林，李明，等.基于MES和CAPP的动态质量可追溯系统[J].计算机集成制造系统，2010.16（2）：349-355
[5] GB/T 9387.1-1998 信息技术 开放系统互连 基本参考模型（第1部分）：基本模型（IDT ISO/IEC 7498-1：1994）
[6] GB/T 19582.3-2008基于Modbus协议的工业自动化网络规范（第3部分）：Modbus协议在TCP/IP上的实现指南.
[7] 程翼宇，瞿海斌，张伯礼.论中药制药工程科技创新方略及其工业转化[J].中国中药杂志，2013.38（1）：3-5
[8] 药品生产质量管理规范[S].中华人民共和国卫生部令第79号，2010.
[9] 药品经营质量管理规范[S].中华人民共和国卫生部令第90号，2013.
[10] 程翼宇，瞿海斌等.医药分析信息学及分析数据处理技术[M].化学工业出版社，2006.endprint
